Wir sind für Sie da!

Öffnungszeiten:
Mo-Fr 07:00 - 20:00 Uhr

Düsseldorf
+49 (0)211 90 19 70
info[at]vivaneo-duesseldorf.de

Berlin
+49 (0)30 20 62 67 20
info[at]vivaneo-berlin.de

Wiesbaden
+49 (0)611 97 63 20
info[at]vivaneo-wiesbaden.de

Frankfurt
+49 (0)69 96 86 96 99
info[at]vivaneo-frankfurt.de

✉ office[at]vivaneo.de

Wir freuen uns auf Ihre Kontaktaufnahme!

Genetik in der Reproduktionsmedizin – Teil 1

28. März 2019


1. Die Grundlagen – „wie alles begann“

Die Geburt des ersten IVF-Kindes kann als ein epochaler Meilenstein in der Medizingeschichte angesehen werden – der im April 2013 verstorbene Sir Robert Edwards wurde im Jahr 2011 für seine Pionierarbeit auf dem Feld der Reproduktionsmedizin mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet, den er leider krankheitsbedingt nicht mehr persönlich entgegennehmen konnte.

Dabei deutete zunächst wenig darauf hin, dass die Methode der extrakorporalen Befruchtung beim Menschen jemals möglich sein würde. Robert Edwards beschreibt in seinen Memoiren (Edwards, 2007) ausführlich seinen Weg vom „virtually penniless ex soldier“ zum IVF-Pionier. Durch seinen PhD am Institute of Animal Genetics in Edinburgh bekam er erstmals Einblick in die frühe Embryonalentwicklung von Mäusen. Lange Jahre widmete er sich dem Studium der Reifung von Eizellen in-vitro (im Reagenzglas) – es kostete ihn Jahre, bis er nachweisen konnte, dass die Ausreifung menschlicher Eizellen zeitlich gänzlich anders verläuft als die zuvor von Pincus beschriebene Ausreifung von Kaninchen-Eizellen (Pincus, 1934).

Problematisch war dabei auch, dass die Eizellen nur aus Operationspräparaten menschlicher Eierstöcke isoliert werden konnten und sie daher den Abschluss der meiotischen Reduktionsteilung hin zur Metaphase – II – Eizelle nicht vollzogen hatten. Dieser abschließende Reifeprozess – Edwards legte ihn bereits damals korrekt mit 36 Stunden fest - wird erst kurz vor der Ovulation (dem Eisprung) in Gang gesetzt und ist essentiell, um die Eizelle befruchten zu können. 1962 veröffentlichte er seine Arbeit über die Meiose bei verschiedenen Säugetieren in der Fachzeitschrift Nature (Edwards, 1962).

Bis zur Geburt des 1. Kindes (Louise Joy Brown) nach Zeugung im Laborschälchen (In-vitro-Fertilisation, kurz „IVF“ genannt) außerhalb des weiblichen Körpers durch das Team von Robert Edwards, Patrick Steptoe und Jean Purdy am 25. Juli 1978 im Oldham General Hospital, Großbritannien (Steptoe, 1978) vergingen aber noch weitere 16 Jahre. Zu diesem epochalen Ereignis durften wir ja schon in vorangehenden Ausgaben unseres Newsletters berichten.

2. Genetische Untersuchung von Embryonen

Schon den frühen Pionieren war aber auch bewusst, dass mit dieser Technik nicht nur eine neuartige Therapieoption für kinderlose Paare zur Verfügung steht. Es bestand nun auch direkter Zugriff auf die frühesten Stadien der menschlichen Embryonalentwicklung und damit zur menschlichen Erbsubstanz.

Der menschliche Embryo kann im Laborschälchen von der Vereinigung der männlichen und weiblichen Gamete (den Keimzellen) bis zum Tag 5 der Embryonalentwicklung direkt mikroskopisch beobachtet werden. Im natürlichen Zyklus in vivo entspricht dies der Phase seiner Eileiterpassage bis zum Eintreffen und Implantieren in der Gebärmutterhöhle. Der Embryo entwickelt sich dabei von der befruchteten Eizelle über ein 8-Zell-Stadium am Tag 3 bis zur Blastozyste am Tag 5.
Am Tag 6 „schlüpft“ der aus etwa 150 Zellen bestehende Embryo (Blastozyste genannt) aus seiner Eihülle (der Zona pellucida) und haftet sich an die Gebärmutterschleimhaut an – er nimmt erstmals direkten Kontakt mit dem mütterlichen Organismus auf. Deshalb muss der Rücktransfer (der „Embryotransfer“) bis zum maximal frühen Tag 6 (üblicherweise am Tag 5) erfolgen.

Durch den Zugang zu den Stadien der frühen Embryonalentwicklung war es ebenfalls Robert Edwards, der 1967 bereits erstmalig die Idee hatte, diese Embryonen genetisch zu untersuchen (Edwards, 1967). Es gelang ihm im Jahr darauf die vollständige und richtige Voraussage des Geschlechts nach genetischer Präimplantationsdiagnostik beim Kaninchen (Garner & Edwards, 1968).

Es dauerte aber dann wiederum noch weitere 20 Jahre bis zur ersten Geburt eines Menschen nach Präimplantationsdiagnostik (Handyside et al, 1990).

Diese wurde durch eine damals neue Technik möglich, der Polymerasekettenreaktion („polymerase chain reaction“, PCR). Die Technik wird noch heute in der Präimplantationsdiagnostik (PID) vor allem zum Nachweis bzw. Ausschluss von monogenetischen Erbkrankheiten verwendet – beim ersten damit geborenen Kind handelte es sich um eine präimplantative Geschlechtsbestimmung („sexing“). Eine Geschlechtsauswahl wird heute z.B. bei Familien mit X-chromosomalen Erbleiden durchgeführt. Frauen sind bei diesen geschlechtschromosomalen rezessiven Erbleiden nur Überträgerinnen („Konduktorinnen“) – 50 % der Söhne einer Konduktorin erkranken aber, da sie keine „gesunde“ Kopie des X-Chromosomes haben, an diesen Erbkrankheiten. Die bekannteste Erkrankung mit diesem Erbgang ist die die Bluterkrankheit (Hämophilie).

Die heute häufigsten Gründe für eine Untersuchung des Embryos vor dem Einsetzen (Präimplantationsdiagnostik, PID) sind aber Chromosomenverschiebungen (Translokationen) und autosomale monogenetische Erkrankungen (Cystische Fibrose) bei bekannter Trägerschaft der Partner.
Doch zurück zu den Grundlagen der Genetik, auf die wir nachfolgend aufbauend die modernen Möglichkeiten der Reproduktionsbiologie beleuchten wollen.

3. Die Zytogenetik – das „Karyogramm“:

Das Erbmaterial des Menschen, die DNA, ist zusammen mit Proteinen im Zellkern der Zellen befindlich. Durch seine Färbbarkeit wurde ihm von Walther Flemming im 19. Jahrhundert der Name Chromatin gegeben.
Der menschliche Chromosomensatz besteht aus 22 „Autosomenpaaren“ und einem „Geschlechtschromosomenpaar“. Alle Chromosomen eines Individuums werden als Karyotyp bezeichnet. Da alle Chromosomen paarweise vorkommen (immer 2 homologe Chromosomen), nennt man einen vollständigen Chromosomensatz auch diploid oder – da dies die korrekte Chromosomenverteilung darstellt – euploid. Abweichungen davon werden demzufolge als Aneuploidie bezeichnet.

Die X-ähnliche Form der Chromosomen, wie sie typischerweise in Karyogrammen vorliegt, finden wir nur in einer bestimmten Phase der Mitose, der Metaphase. In dieser Phase liegen die Chromosomen kondensiert in 2 Chromatiden vor. Bei den Geschlechtschromosomen unterscheiden wir das X und das Y-Chromosom. Ein kompletter, diploider Chromosomensatz eines Mannes lautet also: 46 XY; der normale (= euploide) Chromosomensatz einer Frau 46 XX.

Abb. 1 – ein normales Karyogramm einer Frau mit 46 Chromosomen (46 XX):


Am oben dargestellten Karyogramm sehen wir von jedem Chromosom jeweils 2 Kopien – beim X-Chromosom ebenso (46 XX), was dem typischen Chromosomensatz einer Frau entspricht. Bei einem männlichen Chromosomensatz fände sich jeweils ein X- und ein Y-Chromosom.
Nicht bei allen Menschen findet sich allerdings ein unauffälliger, euploider Chromosomensatz (46 XX oder 46 XY) – es können hier mehrere Besonderheiten auftreten, z.B.
  • Deletionen: Verlust von Chromosomenteilen
  • Duplikationen: Teile eines Chromsomes wurden vervielfältigt – z.B. „partielle Trisomien“
  • Inversionen: Teile von Chromosomen wurden „umgedreht“
  • Insertionen: Teile von Chromosomen wurden in andere Chromosomen eingeführt
  • Translokationen:
    • zwei abgebrochene Chromosomenstücke werden ausgetauscht
      sehr häufige Besonderheit (1 von 500 Lebendgeburten)
  • Robertson’sche Translokationen:
    • ein Chromosom „setzt sich auf ein anderes Chromosom drauf“
      ebenfalls sehr häufige Besonderheit mit 1:1000 Lebendgeburten;
      dies kann z.B. wenn das Chromosom 21 betroffen ist zur erblichen Form der Trisomie 21 führen (Down’s Syndrom);
      häufig auch zwischen Chromosom 13 und 14 auftretend (s. Abb. 2)


Abb. 2: ein Karyogramm eines Mannes (XY) mit Robertson'scher Translokation zwischen Chromosom 13 und 14:


Während die meisten Translokationen in „balancierter Form“ vorkommen – also das fehlende Chromsom oder der fehlende Chromosomenteil eines Chromosoms auf einem anderen Chromosom „aufgesetzt“ oder integriert ist und wir es damit wieder mit einer normalen Gesamtchromosomenquantität zu tun haben, besteht bei der Weitergabe an Nachkommen allerdings die Gefahr der „unbalancierten Weitergabe“: beim Nachkommen fehlt dann in solchen Fällen ein Chromosom(enstück) oder es ist ein Chromosom(enstück) zu viel. Dies kann zu schwerstwiegenden Erkrankungen und Störungsbildern mit hochgradigen gesundheitlichen Einschränkungen bei betroffenen Kindern führen.

4. Chromsomenstörungen bei Kinderwunschpaaren signifikant häufiger

Während viele Studien davon ausgehen, dass bei gesunden Lebendgeburten in ca. 0,5 % chromosomale Besonderheiten vorliegen, ist die Prävalenz (also das Vorhandensein) von Chromosomenstörungen in Kinderwunschkollektiven wohl bedeutend höher: eine italienische Arbeitsgruppe hat über 2700 Kinderwunschpaare genetisch untersucht und dabei eine Inzidenz von 1,3 % erhoben – das entspricht einer fast 3-fachen Erhöhung von Chromosomenauffälligkeiten im Kinderwunschkollektiv gegenüber einer Kohorte von „gesunden Neugeborenen“ (das Vergleichskollektiv umfasste fast 57.000 Neugeborenen-Analysen).

Störungen der Geschlechtschromosomen bei Männern sind dabei z.B. das Klinefelter-Syndrom (XXY) und das Jacobs-Syndrom (XYY). Bei Frauen das Turner-Syndrom (X0) und Turner-Mosaikformen. Dabei kann ganz grob gesagt werden: je stärker die Einschränkung der Gametenbildung (Eizell- oder Samenbildung), desto häufiger werden hier Auffälligkeiten gefunden. Bei Männern mit Azoospermie (fehlenden Spermien) vor allem ein Klinefelter-Syndrom, bei Frauen ohne Eizellen (streak-ovarien) häufig ein Turner-Syndrom.
Die Prävalenz von „Autosomenstörungen“ – also Besonderheiten des Chromosoms 1-22 – bei Kinderwunschfrauen bei 0,5 % und bei Männern mit unerfülltem Kinderwunsch bei 0,9 % - das ist ebenfalls 2,6 bis 3-fach höher als im Kontrollkollektiv.

Man kann also vereinfacht sagen, dass alleine die Tatsache, dass es sich um ein Kinderwunschpaar handelt, das Risiko für eine Chromosomenstörung signifikant erhöht. Das hat auch viele Fachgesellschaften dazu bewogen, bei Kinderwunschpaaren eine Chromosomenabklärung standardmäßig zu empfehlen. Diese Empfehlungen sind natürlich nicht gleichlautend mit „Finanzierungszusagen“ – und viele Sozialversicherungen lehnen die Kostenübernahme solcher Untersuchungen bei alleinigem Vorliegen eines unerfüllten Kinderwunsches (zum Unterschied von z.B. mehrfachen Aborten) ab. Es ist aber sicher empfehlenswert, ratsuchende Paare auf die Möglichkeit einer chromosomalen Aberration hinzuweisen und diese (ggf. privat zu bezahlenden) Analysen anzusprechen. Dies macht vor allem auch vor dem Hintergrund Sinn, dass die meisten Länder mit westlicher Prägung heutzutage die Präimplantationsdiagnostik (PID, also die Untersuchung von Embryonen vor dem Einsetzen) im Falle von elterlichen Chromosomenstörungen (z.B. von Translokationen) zur Verhinderung von unbalancierten Weitergaben und damit möglicherweise hochgradig beeinträchtigten Nachkommen erlauben. In Österreich ist die PID bei Translokationen seit Februar 2015 erlaubt und gerade auch VivaNeo-Zentren verfügen über eine hohe Expertise in der Organisation und Technik der Präimplantationsdiagnostik – und auch in Deutschland gibt es individuelle und länderspezifische Regelungen, die es betroffenen Paaren auch dort erlauben, eine PID an dafür zugelassenen Zentren in Anspruch nehmen zu können.

In der nächsten Folge unseres Newsletters informieren wir Sie über molekulargenetische Besonderheiten und deren Bedeutung in der Reproduktionsmedizin.

Wir sind für Sie da!

Wenden Sie sich bei Fragen gerne an uns!

Kontaktformular

Unsere Öffnungszeiten:


Mo-Fr 08:00 - 18:00 Uhr

Düsseldorf
+49 (0)211 90 19 70

Berlin
+49 (0)30 20 62 67 20

Wiesbaden
+49 (0)611 97 63 20

Frankfurt
+49 (0)69 96 86 96 99

✉ office[at]vivaneo.de

Wir freuen uns auf Ihre Kontaktaufnahme!