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Genetik in der Reproduktionsmedizin – Teil 2

14. Mai 2019


Gene und Molekulargenetik

4. Grundlagen der Molekulargenetik

Im 1. Teil der Genetik wurde dargestellt, wie der Chromosomensatz beim Menschen aufgebaut ist und welche wesentlichen Abweichungen wir bei Kinderwunschpaaren häufiger finden als im normal-fruchtbaren Kontrollkollektiv.

Nun wollen wir die nächste Ebene der Reproduktionsgenetik beleuchten: die Gene.
Wir können uns die Chromosomen des Menschen vorstellen wie Audio-Cassetten, die die DNA des Menschen beherbergen. Die DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist wie ein langer Faden von strickleiterartiger Struktur, der in codierter Form die Erbinformation beinhaltet:


Abb 1: Chromosom und DNA – aus https://de.serlo.org/biologie/genetik-gentechnik/zytogenetik-genetik-zelle-sind-chromosomen

Jedes Chromosom beinhaltet einen derartigen Faden von DNA – die wie um Histonmoleküle (Proteine) aufgewickelt sind, ähnlich wie das Magnetband in einer Audio-Cassette um die Spulen herumgewickelt ist. Der Mensch hat also als „Erbinformation“ 46 „Magnetbänder“ (DNA-Stränge) in seinen Zellen, die die gesamte Erbinformation beinhalten. Grob gesagt kommen 23 dieser Kassetten vom Vater und 23 dieser Kassetten von der Mutter (was aber nur teilweise und sehr vereinfachend stimmt: die Informationen zwischen den väterlichen und mütterlichen Kassetten sind bereits „gemischt“ worden und liegen daher nicht mehr rein väterlich oder rein mütterlich in den Kassetten vor).
Abb 2:  23 väterliche und 23 mütterliche „Informationskassetten“

Wir können also festhalten: JEDE Zelle beinhaltet die GESAMTE Erbinformation.

5. Woher weiß die Zelle, welche Information sie braucht bzw. „was möchte ich einmal werden“?

Wir können nun die Zellen betrachten als wären sie Kinder: wenn sie noch sehr klein sind, können sie prinzipiell „alles werden“ – mit zunehmendem Alter kristallisieren sich dann besondere Fertigkeiten heraus und andere Talente werden weniger gefördert, sodaß dann der erwachsene Mensch in der Gesellschaft (also in dem „Organismus“, in dem er lebt) eine gewisse spezialisierte Aufgabe übernehmen kann, die – so hoffen die Eltern – zu einem gesunden Leben führt und für darüber hinaus dem Gemeinwesen zugutekommt.

Eine „ganz junge Zelle, die noch alles werden kann“, ist omni- oder totipotent. Sie hat sich noch auf keinen fixen Zelltyp und schon gar nicht auf irgendeine Funktion festgelegt. Theoretisch kann diese Zelle in jede Zelle „ausgebildet werden“ – sie könnte also Leberzelle, Muskelzelle, Nervenzelle, Stütz- oder Bindegewebszelle, Blutzelle, … usw. werden.

1855 hat der berühmte deutsche Pathologe Rudolf Virchow erstmals in seinem Aufsatz über die Cellularpathologie den entscheidenden Satz formuliert: OMNIS CELLULA E CELLULA.

„Alle Zellen stammen von einer Zelle ab“
– der Embryo und der spätere geborene Mensch entstehen also aus EINER Zelle (und zwar der mütterlichen Zelle – der Eizelle), die befruchtet wurde und dann durch zig-millionenfache Replikation (vom Genetiker Mitose genannt) den später als „Mensch“ erscheinenden Organismus bildet.

Nun geht es der Zelle aber wie dem jungen Menschen: irgendwann „muß er etwas werden“ und sich für irgendeine Ausbildung entscheiden. Bei unserem sich entwickelndem Menschen bedeutet das, dass die Zellen bestimmte Eigenschaften annehmen müssen und bestimmte Funktionen wahrzunehmen beginnen. Andere Funktionen, deren Information zwar prinzipiell in jeder Zelle vorhanden ist, wird (tlw. irreversibel) stillgelegt und kann nicht mehr „abgelesen“ werden.

Diese „Festlegung“ auf bestimmte Funktionen nennen wir „Differenzierung“. Im genetischen Sinne bedeutet Differenzierung, dass die Zelle bestimmte Gene, die eben für bestimmte Funktionen codieren (z.B. für die Produktion von Schleim in den Auskleidungszellen unserer Bronchien), „ablesen“ und damit diese Funktionen wahrnehmen während alle anderen Gene „stillgelegt“ werden und nicht abgelesen werden. Diese Still-Legung ist eine sehr fixe Festlegung – hätten wir z.B. in einem Schälchen eine Kultur von Leber-Zellen könnten wir nicht einfach durch Zugabe von Substanzen in dieses Schälchen die Zellen dazu bringen, zu Nierenzellen zu werden. Wollten wir im Schälchen „Nierenzellen“ kultivieren, braucht der Wissenschaftler dazu entweder bereits in Nierenzellen differenzierte Zell-Linien oder sogenannte „Stammzellen“, die sich noch NICHT auf eine besondere Rolle festgelegt haben und die er nun versucht in die gewünschte Zell-Linie „zu entwickeln“.

Wir fassen also zusammen:
  • Jeder Mensch ist ein „Zusammenschluß“ von Zellen, die alle von EINER einzigen Zelle (der befruchteten mütterlichen Eizelle) abstammen. Omnis cellula e cellula (Zitat: Rudolf Virchow).
  • Durch Mitose (Zellteilung) erhöht sich die Anzahl der Zellen vom primär weniger als 1 Millimeter großen „Prä-Embryo“ zum für das freie Auge sichtbaren Embryo und zum späteren erwachsenen Menschen.
  • Alle Zellen besitzen in ihrem Zellkern das komplette Chrosomenmaterial (die Erbsubstanz), wobei die Erbinformation, die auf der strangförmigen-DNA-Doppelhelix ähnlich den Liedern auf einem Audiocassettenband „codiert“ bzw. gespeichert ist. Die Abschnitte des Audio-Kassetten-Bandes, die für bestimmte Funktionen (bestimmte Lieder) codieren, nennen wir GENE.
  • Im Zuge der „Differenzierung“, also dem „Ausbildungsweg“ von der totipotenten (noch zu jeder Gewebeart prinzipiell differenzierbaren) Stammzelle hin zu bestimmten Zelltypen (z.B. Leberzelle) werden bestimmte DNA-Abschnitte „ablesbar“ gemacht während andere (bleibend) „stillgelegt“ werden.

6. Welche Bedeutung haben nun diese Aussagen für die Reproduktionsbiologie

Für die Reproduktionsbiologie ergeben sich daraus folgenschwere und bedeutende Auswirkungen – sowohl im positiven wie auch im negativen Sinne:
  1. finden sich Fehler in bestimmten Abschnitten unserer Erbinformation, wird ein bestimmter Zelltyp, der mit genau diesen Genen „arbeiten“ muß, eventuell eine Fehlfunktion zeigen was sich unter gewissen sichtbaren Krankheitszeichen manifestieren kann (die sichtbaren Folgen der genetischen Besonderheit nennt der Genetiker „Phänotyp“). Nicht jeder auffällige Genotyp (die genetische Besonderheit)  muß auch zu einem auffälligen „Phänoyp“ (einer merklichen Besonderheit in Aussehen und/oder Funktion) führen.

    Beispielsweise gibt es eine Region auf Chromsom 7 (also ein Lied auf der 7. Kassette, die wir von Mutter und Vater erben), die dafür codiert, ob der Schleim, den die Zelle bildet, dünnflüssig ist oder dickflüssig und damit zu „Schleimverstopfungen“ neigt. Diese Genregion wird – aufgrund der Erkrankung, zu der die Fehlfunktion führt – „Cystische Fibrose Genregion“ (CFTR) genannt.

    Menschen mit einer verdickten Schleimbildung können u.a. den Lungenschleim in den kleinen Bronchien  und tiefen Luftwegen nicht abhusten – sie neigen zu Entzündungen und Verlust von Lungengewebe und hatten in früheren Tagen eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Aufgrund der Hohlräume und der bindegewebigen Umwandlung, die dadurch im Lungengewebe entstehen, wird die Erkrankung „Cystische Fibrose“ oder „Mukoviszidose“ genannt (von lat. mucus: Schleim und viscidus: zähflüssig).

    Die Fehlfunktion  betrifft natürlich nur Zellen, deren Aufgabe es ist, Schleim zu produzieren (also im Falle der Mukoviszidose vor allem auskleidende Zellen des Bronchialsystems, aber auch Zellen der Bauchspeicheldrüse und des Dickdarmes, ….). Zellen, die diese Funktion nicht wahrnehmen (z.B. Muskelzellen) und daher diese Genabschnitte abgeschaltet haben, sind demzufolge nicht von Funktionsstörungen betroffen.
  2. je nachdem ob sich dieses Gen auf den Geschlechtschromosomen (X oder Y) befindet oder auf den sogenannten „Autosomen“ (also allen anderen Chromosomen) sprechen wir von „autosomalen Erkrankungen“ oder „geschlechtschromosomalen Erkrankungen“
  3. solche Fehler im Gen-Code können spontan auftreten („Spontanmutationen“) oder von den Eltern ererbt worden sein. Auch wenn sie spontan aufgetreten sind, können sie an die Nachkommen weitervererbt werden. Wir sprechen daher von „klassischen Erbkrankheiten“.
Neben diesen grundlegenden Betrachtungen von fehlcodierten Genregionen (Mutationen) ist es für die medizinische Forschung natürlich hochinteressant, zu erkennen, welche Mechanismen dazu führen, dass eine spezifische Zelle sagt „ich werde einmal eine Leberzelle“ und eine andere noch undifferenzierte Zelle übernimmt es, durch Aufbau von Knochensubstand für eine Stütze des Organismus zu sorgen. Es ist immer noch ein großes Rätsel der Natur und ein großes Wunder, dass in unserem komplexen Organismus mit der Notwendigkeit des Zusammenspiels so vieler Zelltypen und Zellgruppen jede Zelle weiß, an welchem Ort sie sich für welche Funktion differenzieren muß.

Die große Hoffnung der Wissenschaftler bestand nun u.a. darin, durch gezielte Kultur bestimmte Zelltypen „herauskultivieren zu können“, um z.B. bei Menschen, die genau diese Zelltypen nicht besitzen (gewisse Bluterkrankungen) Heilung anbieten zu können. Weit schwieriger aber auch ein großer Forschungsbereich ist es, komplexe Organe herzustellen, was nun nicht mehr die reine Differenzierung in EINEN Zelltyp notwendig macht, sondern die Differenzierung in die verschiedensten Zelltypen des Organes (z.B. im Falle der Niere in Nierenzellen, Blutgefäße, Bindegewebe, …) und das alles in einer bestimmten Form.

Dazu brauchen die Wissenschaftler „omnipotente Stammzellen“, die sie zu den verschiedenen Zelltypen herandifferenzieren wollen. Diese Stammzellen sind nur dann omnipotent, wenn sie noch keinerlei Differenzierung (also Genabschaltung) vorgenommen haben – beim Menschen nimmt man an, dass dies bis zum Tag 3-Embryo (also bis zum 8-Zeller) der Fall ist. Schon am Tag 4 haben sich die äußeren Zellen an der Morula (der Maulbeere) zu „äußeren Zellen“ differenziert und die inneren Zellen „zu inneren Zellen“ und damit begonnen, gewisse Funktionen zu übernehmen, die später zur Bildung von Mutterkuchen und Eihäuten (die äußeren Zellen) oder zur Bildung des Menschen selber (die inneren Zellen) führen wird.

Um an diese Stammzellen zu gelangen, benötigte man Embryonen – natürlich in der Forschung meist von Tieren, aber natürlich auch von Menschen. Diese „verbrauchende Embryonenforschung“ ist in vielen Ländern (so auch in Deutschland und Österreich) verboten und kein IVF-Paar muss sich sorgen machen, dass seine Embryonen „beforscht“ werden.  Außerdem – aber dies nur am Rande erwähnt – ist es gelungen, bereits differenzierte „adulte Zellen“ zu Stammzellen zu „entdifferenzieren“, das heißt, das gesamte Genom wieder ablesbar zu machen. Dies ist ein großer Schritt für diverse Forschungs- und Therapieansätze und macht die Verwendung von Embryonen für Forschungszwecke zunehmend entbehrlich.

7. „Dominante“ und „rezessive“ Erbkrankheiten

Wir haben also im oben genannten besprochen, dass ein Fehler am DNA-Strang, der für eine bestimmte Zellfunktion codiert (eine genetische Mutation) zu einer Fehlfunktion der Zelle führen kann. Nun ist es aber so, daß wir von jedem Gen zwei Kopien besitzen: eine vom Vater und eine von der Mutter. Haben wir nun von Vater oder Mutter eine fehlcodierte Variante geerbt, muß damit noch keine Funktionsstörung der Zelle auftreten.

Bei bestimmten Erkrankungen (z.B. der oben genannten Cystischen Fibrose oder Mukoviszidose) reicht glücklicherweise EINE gesunde Kopie, und unsere Zelle wird ganz normal arbeiten und der Mensch wird sich bester Lungengesundheit erfreuen. Erbt ein Kind aber nun eine mutierte Kopie von seinem Vater UND von seiner Mutter, kann das Krankheitsbild der Zystischen Fibrose in – je nach Mutationen – unterschiedlicher Schwere auftreten („vom Genotyp zum Phänotyp“).

Es gibt also Merkmale, die nur dann auftreten, wenn wir bestimmte Gene oder Genmutationen von BEIDEN Elternteilen erben (nur EIN betroffenes Gen verursacht keine sichtbare Besonderheit) – man nennt diese Merkmale REZESSIV.

Bei anderen Genen ist allerdings so, dass schon EINE erkrankte Kopie zur Erkrankung führt. Man nennt diese Merkmale DOMINANT.

Der erste Mensch, der diese Zusammenhänge erkannte und beschrieb, war der Augustinermönch Gregor Mendel (1822 bis 1884). Durch seine Züchtungsexperimente im Klostergarten in Brünn zeigte er anhand von Gartenerbsen, wie Vererbung grundsätzlich funktioniert und welchen Regeln („die Mendel´schen Regeln“) sie folgt.

Abb.: Gregor Mendel, 1822 -1884 (aus Wikipedia)

Rezessive Erbkrankheiten

Sehr viele der Erbkrankheiten beim Menschen – u.a. die Cystische Fibrose – folgen dem sogenannten „rezessiven Erbgang“; es braucht also ein erkranktes Gen von Mutter UND Vater, damit die Erkrankung auftritt.

Da Mutter und Vater das Gen in sich tragen müssen, sind diese Erkrankungen und die Trägerschaft für diese Erkrankung in den Familien meist nicht bekannt. Für die Cystische Fibrose ist in Mitteleuropa ca. jeder 25. Mensch Träger – er oder sie muß nun mit einem Partner, der ebenfalls Träger ist, zusammenkommen. Auch für den Partner ist das Risiko, Träger zu sein, 1:25;

Da jeder der beiden Partner in der Hälfte der Fälle seine gesunde Kopie weitervererben wird, ergibt sich für deren Kinder ein Risiko von ¼ (25%) für ein erkranktes Kind.

Wir können also grob rechnen: 1/25 (Trägerwahrscheinlichkeit Vater) und 1/24 Trägerwahrscheinlichkeit der Mutter und ¼ dann betroffenes Kind ergibt die Häufigkeit der Erkrankung: 1 von 2500 geborenen Kindern hat Cystische Fibrose.

Daher erfahren die meisten Menschen erst dadurch davon, überhaupt Träger zu sein, wenn sie ein erkranktes Kind gezeugt haben und nachfolgend genetisch getestet worden sind.

So selten die Cystische Fibrose auch insgesamt ist: unter den Erbkrankheiten ist sie der „Superstar“: es handelt sich um die häufigste Erbkrankheit bei weißhäutigen Mitteleuropäern.

Hat ein Paar nun ein Kind mit Cystischer Fibrose geboren und wurde jeweils positiv auf Trägerschaft getestet, besteht für jedes weitere Kind die Wahrscheinlichkeit von 25 %, wieder an Zystischer Fibrose zu erkranken. Viele Paare suchen dann ein Reproduktionsmedizinisches Institut auf und besprechen das mögliche Vorgehen:
War es früher nur möglich, die Schwangerschaft herbeizuführen (oder spontan eintreten zu lassen) und in der Frühschwangerschaft durch z.B. Placentaprobe auf Cystische Fibrose zu testen (was als einzige mögliche Konsequenz einen Abbruch der Schwangerschaft bedeutet hat und damit „Schwangerschaft auf Probe“ genannt wurde), kann heute bereits der Embryo VOR dem Einsetzen getestet werden, ob er zwei erkrankte Genvarianten trägt und damit später erkranken wird.

Man nennt dieses Vorgehen PRÄIMPLANTATIONSDIAGNOSTIK (auch PID oder PGD für preimplantation genetic testing) und es ist seit 2015 in Österreich für bestimmte, schwerwiegende Erbkrankheiten erlaubt. Auch in Deutschland kann in bestimmten Fällen eine Zulassung zur PID an dafür zugelassenen Reproduktionsinstituten erfolgen.

Ergänzend sei noch gesagt, dass diese Gene sowohl auf den sogenannten „Autosomen“ als auch auf den Geschlechtschromosomen liegen können.

Während die Zystische Fibrose ein bekanntes Beispiel für eine „autosomal rezessive Generkrankung“ ist (das CFTR-Gen liegt auf Chromosom 7) ist die „Bluterkrankheit“ oder Hämophilie (die „Krankheit der Könige“) ein berühmtes Beispiel für eine geschlechtschromosomale (z.B. X-chromosomal) rezessive Erkrankung. Bei dieser – früher mit tragischen Folgen und frühem Tod vergesellschaftete – Erkrankung sind Frauen, die ja 2 Kopien des X-Chromosomes besitzen, im Falle von einer kranken Genkopie nur „Überträger“, während Jungen, die ja immer das X-Chromosom der Mutter erben (vom Vater haben sie das Y-Chromosom) in 50 % krank sind: sie erben in der Hälfte der Fälle das X mit dem kranken Gen und haben KEIN „gesundes X“, um das kranke Gen zu kompensieren.

Queen Victoria, die Trägerin für dieses Gen war, war der Ausgangspunkt von zahlreichen Bluterkrankheitsfällen in den europäischen Herrscherhäusern.
Abb.: Queen Victoria und weitere Trägerinnen (rosa) sowie erkrankte Jungen (rot) – Quelle: wikipedia

Dominante Erbkrankheiten:

Zum Unterschiede von den rezessiven Erkrankungen treten dominante Erbkrankheiten bereits auf, wenn nur EIN erkranktes Gen von Vater ODER Mutter ererbt wurde. Daher sind diese Krankheiten im Stammbaum meist schon auffällig hervortretend: einige oder sogar viele Fälle werden in betroffenen Familien zumeist gefunden.

Die bekanntesten Beispiele für diesen Vererbungstyp sind z.B. die Disposition zu Brust- und Eierstock-Krebs (BRCA-Mutationen), gewisse „Repeaterkrankungen“ wie die Chorea Huntington („erbliche Veitstanz“) aber auch die „familiäre Hypercholesterinämie“.

Da in diesen Familien erkrankte Personen bekannt sind, erfolgt die Abklärung der Patienten und Patientinnen aufgrund von dieser sogenannten „Familienanamnese“ nach Stammbaumerstellung durch den Fachhumangenetiker bzw. -genetikerin. Man nennt diese Testungen „diagnostische Gentestung“ und unterscheidet sie damit von der prinzipiellen Möglichkeit der Testung einer unselektierten Normalpopulation auf mögliche Trägerschaft für rezessive Erbkrankheiten („genetisches Screening“ ohne medizinische Indikation).

In der nächsten Folge der Genetik-Reihe widmen wir uns den praktischen Labormethoden, die für die genetische Diagnostik herangezogen werden können (v.a. Polkörperbiopsie und Trophektodermbiopsie).

Dr. Martin Swoboda
Ärztlicher Leiter der Vivaneo Kinderwunschklinik Dr. Loimer
4600 Thalheim / Wels

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